文章题目：FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells

发表期刊：NATURE

影响因子：64.8

发表时间：2024年

研究物种：小鼠

研究方法：转录组测序、ATAC测序、单细胞转录组测序等

CAR-T 细胞疗法的一个主要局限是这些细胞在体内的持久性较差。CAR T细胞中记忆相关基因的表达与其在患者体内的长期存活和临床疗效有关，这表明记忆程序可能是CAR T细胞维持功能的基础。本研究发现转录因子 FOXO1促进人类 CAR T 细胞的记忆并抑制细胞衰竭。药理抑制或基因编辑内源性 FOXO1 会减少记忆相关基因的表达，促进衰竭样表型的形成，并损害 CAR T 细胞的抗肿瘤活性。过表达FOXO1会诱导T细胞记忆的基因表达程序，并增加FOXO1结合基序的染色质开放性。过表达 FOXO1 的 CAR T 细胞在慢性刺激环境下仍能保持其功能、记忆潜能和新陈代谢能力，并在体内表现出更强的持久性和抗肿瘤能力。相比之下，TCF1（由TCF7编码）的过表达并没有增加典型记忆程序，也没有增强CAR T细胞的效力。值得注意的是，FOXO1活性与接受CAR T细胞或肿瘤浸润淋巴细胞治疗患者的临床疗效相关，表明FOXO1在癌症免疫疗法中的临床意义。本研究结果表明，过表达 FOXO1 可以提高人类 CAR T 细胞的抗肿瘤活性，并强调记忆重编程是优化治疗 T 细胞状态的一种广泛适用的方法。