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eQTL

人类大脑皮层转录组的发育和遗传调控阐明了精神分裂症的发病机制

Developmental and genetic regulation of the human cortex transcriptome illuminate schizophrenia pathogenesis^[1]

期刊：Nature Neuroscience
影响因子：21.126
发表单位：Lieber Institute for Brain Development, Johns Hopkins Medical Campus, US
发表时间：2018.7.26

研究背景

精神分裂症（SCZD）是一种通过改变相关神经回路的连通性和可塑性而引起的神经发育障碍。之前 GWAS 研究鉴定的一百多个 SNP 位点在患者和正常人中呈现显著差异，这些位点几乎都处于非编码区。为了更好地了解这些位点对精神分裂症的遗传风险，从分子生物学角度对疾病状态进行表征，作者利用全基因组范围的 eQTL 分析，试图寻找直接影响基因表达水平的风险突变位点。

研究方法及结果

选取了495名个体（Case：175；Control：320）进行全转录组测序，分别根据基因（Gene）、外显子（Exon）、交界（Junction）、转录本（transcript）和表达区域（ER）五个特征集进行差异表达分析，鉴定出6672个与发育调控相关的基因，其表达量在出生前与出生后存在显著差异。
接下来，对495名个体中的419名年龄大于17岁的样本进行了顺式 eQTL 分析（≤500 Kb），并将 GWAS 数据库中的结果与 eQTL 结果进行联合分析，共筛选出51个与精神分裂症显著相关的风险 SNP 位点。在五个特征集中选取了五个最具有特点的相关位点：rs1233578 突变与其下游的 ZSCAN23 基因间区显著相关；rs3849046 与 CNNTA1 特异性5“连接点及外显子序列显著相关；rs9841616 与 SOX2-OT 的最近端短转录本变体的3”序列显著相关；另外，还发现了与 CD46、SRR、GPM6A 外显子区域显著相关的新 eQTL 位点。

通过对病例和对照之间表达水平的差异和基因分析表明，转运蛋白和信号传导通道蛋白在患者中出现了显著下调，表明精神分裂症患者的信号传导过程会受到较为明显的影响。

研究结论

作者在研究中识别了新的表达与遗传风险和疾病状态的关联，并探索了发育调节的特征。之后，进一步在精神分裂症风险区域中发现了新的 eQTL，通过调查全谱表达特征，发现潜在的遗传风险分子机制。

参考文献

Jaffe A E, Straub R E, Shin J H, et al. Developmental and genetic regulation of the human cortex transcriptome illuminate schizophrenia pathogenesis[J]. Nature Neuroscience, 2018, 21(8): 1117-1125.